【药品名称】
商品名称：来氟米特片(关平)
英文名称：leflunomide tablets
【主要成份】 本品主要成分为来氟米特。
【成 份】
化学名：n-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺
分子式：c12h9f3n202
分子量：270.2
【性 状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。
【适应症/功能主治】 成人类风湿性关节炎。
【规格型号】10mg*10s
【用法用量】睡前口服，每日一次，每次20毫克(2片)。使用本药治疗期间，可继续使用非甾体类抗炎镇痛药或低剂量皮质类固醇药物。
【不良反应】 主要表现为：白细胞下降、瘙痒、食欲下降、乏力、头晕、腹泻、轻度肝损伤、皮疹和恶心等。国外同类药物进行Ⅲ期临床试验时，1-3%的患者出现如下不良反应：全身性：脓肿，囊肿，发烧，颈痛，不适和骨盆痛；心血管：心绞痛，偏头痛，心悸，心动过速，静脉曲张，脉管炎和血管舒张；消化系统：胆结石，结肠炎，便秘，食管炎，气胀，黑便，咽炎，唾液腺肥大，牙龈炎，口腔炎和牙齿排列不整齐；内分泌：糖尿病和甲状腺功能亢进；血液和淋巴系统：贫血(缺铁性贫血)和紫癜；代谢和营养：肌酸磷酸激酶活性升高，高血糖和高血脂；肌肉骨骼系统：关节炎，骨坏死，骨痛，粘液囊炎和肌肉痉挛；呼吸系统：肺部不适，气喘，呼吸困难和鼻出血；神经系统：焦虑，抑郁，口干，失眠，神经痛，神经炎，睡眠紊乱，出汗和眩晕；皮肤和附属物：痤疮，接触性皮炎，真菌性皮炎，毛发变色，单纯性疱疹，带状疱疹，斑丘疹，指甲异常，皮肤变色，皮肤异感，皮肤小结，皮下结和皮肤溃疡；泌尿生殖系统：蛋白尿，血尿，膀胱炎，排尿困难，前列腺炎和尿频，月经不调，阴道念珠菌病；感官：视力模糊，白内障，眼部不适，结膜炎，味觉倒错。
【禁 忌】 1.对来氟米特及其代谢产物过敏者；2.孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女。
【注意事项】 1.严重免疫缺陷病人，骨髓发育不良者，乙型或丙型肝炎患者，严重或无法控制感染患者和活疫苗免疫时不宜使用本品。2.准备生育的男性应考虑停止治疗，同时服用消胆胺或活性炭。3.如来氟米特使用过程中，出现罕见不良反应，如骨髓抑制，斯-约二氏综合症，毒性表皮坏死，停止服用来氟米特，同时服用消胆胺或活性炭，降低血浆中m1水平。4.来氟米特使用过程中，可出现一过性丙氨酸氨基转移酶(alt)升高，故服用初期，应每月检测一次alt。如alt升高在正常值2倍以内([80u/l)，继续观察：如alt升高在正常值2倍～3倍(80～120u/l)，减半量服用，继续观察。若alt继续升高或仍然维持在80～120u/l，应中断治疗；如alt大于正常值3倍以上(]120u/l)，应停药，且进行消胆胺或活性炭治疗。停药后，alt恢复正常，可继续用药，同时加强护肝治疗及随访，多数病人不会出现alt再次升高。5．服用期间出现白细胞下降，如白细胞＞3×109/l，继续服用观察；如白细胞在2×109/l～3×109/l之间，减半观察，继续用药期间，多数病人可恢复正常，若复查白细胞仍低于3×109/l，则中断治疗；如白细胞＜2×109/l，中断治疗。6.如患者有血液异常病史或肾功能和肝功能不全患者，使用本品时应慎重，经常进行血液和临床检测。7.如果剂量过大或出现毒性时。可给予消胆胺或活性炭加以消除。具体方法：口服消胆胺3次/日，每次8克，连续服用11天，1天m1血浆浓度降低约40%，2天降低约49%～65%，11天降低约0.02ug/ml。或者通过胃管或口服给予活性炭(混悬液)，每6小时50克，1天m1血浆浓度降低约37%，2天降低约48%。
【儿童用药】对儿童应用本品的疗效和安全性还没有研究，故年龄小于18岁的患者，建议不使用本品。
【老年患者用药】慎用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】来氟米特具有生殖毒性，能引起胚胎损伤。小鼠服用15毫克/公斤来氟米特，雄鼠精子畸形率明显升高，雌鼠吸收胚胎和死亡胚胎率增加，活胚率下降。因此，孕妇及哺乳期妇女禁用。有可能怀孕的孕龄妇女禁用。
【药物相互作用】 1.消胆胺和活性炭 志愿者和患者服用消胆或活性炭时，血液中m1水平显著下降。2.肝毒性药物 来氟米特和肝毒性药物合用时，不良反应增强。如来氟米特治后，未进行药物消除就服用肝毒性药物，也会导致不良反应增强。30例联合使用来氟米特和氨甲喋呤患者中，有5例患者转氨酶升高2～3倍，其中2例继续联合用药，另外3例停用来氟米特；另5例转氨酶升高大于3倍者，其中2例继续联合用药，另外3例停用来氟米特，研究结束10例患者转氨酶均恢复正常。所有患者均符合acr肝活组织检查标准。3.非甾体类解热镇痛药 体外试验显示：m1可使游离双氯芬酸和布洛芬浓度增加13～50%。但临床试验中，非甾体类解热镇痛药与来氟米特合并用药时，未出现不良反应增强现象。4.甲苯磺丁脲 体外试验显示：m1可使游离甲苯磺丁脲浓度升高13～50%，此临床意义还不清楚。5.利福平多剂量利福平和单剂量来氟米特联合应用，血液中游离m1较单独使用来氟米特提高40%，随着利福平的使用，m1浓度可能继续升高，因此来氟米特和利福平联合用药时，要慎重。
【药物过量】在小鼠和大鼠急性毒性试验中，口服来氟米特最小毒性剂量分别为200～500毫克/公斤和100毫克/公斤。如临床过程中出现药物过量或毒性反应，建议使用消胆胺和活性炭加速药物清除。
【药理毒理】 药理作用来氟米特为具有抗增殖活性的异噁唑类免疫抑制剂，其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。体内、外试验表明，本品具有抗炎作用。来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物a771726(下称m1)而产生。遗传毒性：来氟米特ames试验、程序外dna合成试验、hgprt(次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶)基因突变试验结果均为阴性。另外，来氟米特在小鼠微核试验及中国仓鼠(在体)骨髓细胞试验中均未出现致染色体畸变作用，而来氟米特的次要代谢物4-三氟甲基苯胺(tfma)在ames试验、hgprt基因突变试验和中国仓鼠细胞(体外)染色体畸变试验中均出现该作用，但tfma在小鼠微核试验和中国仓鼠(在体)骨髓细胞遗传学试验中均未出现该作用。生殖毒性：来氟米特经口给药剂量高达4.omg/kg，对雄性和雌性大鼠生育力无影响。致癌性：在大鼠连续2年口服来氟米特达最大耐受剂量6 mg/kg(按auc计算，约为人m1最大全身暴露量的1/40)的试验中，末出现致癌作用。
【药代动力学】动物实验显示：大鼠与比格犬单次口服来氟米特后，测其活性代谢产物a771726(m1)的血液浓度-时间曲线均符合二房室模型：t1/2为12.ooh-14.70h；tmax为1.93h-5.3h。小鼠口服来氟米特后，很快吸收并转化为活性代谢产物a771726(m1)，分布于全身各组织中，其中血含量最高，其余依次为肝、胃、肠、肾、肺、心、脾、睾丸、肌肉和脑。来氟米特在大鼠体内转化为代谢产物a771726(m1)主要由粪便排出，少量由尿液、胆汁排出。另据文献报道：来氟米特吸收进入人体后，迅速成为活性代谢产物a771726(m1)来发挥药理作用，偶尔能够在血浆中检测到低水平的来氟米特，因而来氟米特药代动力学研究是通过检测m1浓度变化来完成。
【贮 藏】密封，于阴凉处。
【包 装】10mg*10s/盒。
【有 效 期】24 月
【批准文号】国药准字h20080054
【生产企业】河北万岁药业有限公司
